肿瘤，这一迂腐恶疾于今照旧东谈主类健康的首要威逼。然则，早于放疗、化疗等经典肿瘤疗法，细菌溶瘤的临床应用早在 150 余年前就已被报谈。但出于安全性、可控性和疗效等方面的恐惧，肿瘤细菌疗法的诡计堕入千里寂长达半个世纪之久。
频年来，合成生物学的发展使细菌疗法重新繁荣了祈望，越来越多的"细菌药物"被报谈具有实体瘤诊疗效果。
然则，迄今为止仍然还有诸多问题悬而未决："细菌为何能诊疗恶性实体瘤？""细菌奈何逃过宿主免疫系统而不被杀死？""细菌为何能定殖在肿瘤内？"等等，这也成为了细菌疗法无法迈向临床、劳动患者的瓶颈问题。
2025 年 3 月 4 日，中国科学院深圳先进时期诡计院定量合成生物学寰球要点实验室刘陈立诡计员团队联接中国科学院上海养分与健康所诡计员肖意传团队等在学术期刊《细胞》发表最新恶果。通过定量合成生物学诡计奏效构建了一种稀奇的工程菌（DB1），不仅揭示了上述问题的谜底，还奏效欺骗工程菌（DB1）已毕消失实体瘤。
"一种机制，三重功能"，本文将带大众全部来看细菌奈何借助定量合成生物学科技"重塑肉身" -DB1，化身"三头六臂哪吒"，走避宿主的免疫系统消失癌细胞。
伟大发现，"肿瘤细菌疗法"问世
1868 年，德国医师 Busch 发现患有恶性肿瘤的患者在感染丹毒后（现时称为化脓性链球菌），肿瘤病灶得到了相应缓解。其后，外科医师 William B. Coley 经其启发，用灭活细菌制成为东谈主津津乐谈的科利毒素（Coley ’ s Toxins）。
但在其时的年代，科利毒素的疗效不可揣测，其后兴起的放疗和化疗以其可揣测的疗效被更多的医师与患者剿袭，是以，细菌疗法如好景不常般匿迹在历史中，无东谈主再问津。不外当后东谈主再次统计整理科利毒素的诊疗限度时，却有了令东谈主拙嘴笨脑的发现：科利毒素的疗效与现如今的成例诊疗法子获取的得益旗饱读超越！
如今，合成生物学赋予了细菌更多功能和各样化的诊疗才气，举例，通过对细菌基因重编程，合成"细菌机器"反应环境信号、靶向肿瘤、开释药物等。但现时岂论在学术界如故产业界，王人还莫得细菌制剂走向临床。究其原因，是细菌溶瘤的机制不清、疗效欠安。
具体而言，细菌在肿瘤内"自知之明"，标明其走避了机体的抗微生物免疫防护系统，但细菌扼制肿瘤却阐明了其激活了机体的抗肿瘤免疫系统。这么一种看似"鬻矛誉盾"的免疫反应，背后的原因难以捉摸。
造物致知，合成抗瘤菌株" DB1 "
为贯通机制、揭开肿瘤细菌疗法的阴私面纱，该团队以头陀氏菌为底盘细胞，奏效构建了一种能在肿瘤组织中高效存活并多数增殖、而在平方组织内发生裂解并被快速澌灭的菌株（Designer Bacteria 1，2026世界杯赛事竞猜中国官网 DB1）。
恶性实体肿瘤中踱步着复杂的脉管系统，就像"啸聚山林"的"强盗"，依赖更生血管冉冉不竭地攫取给养。实体肿瘤中的血管大多走形误会，血液流畅不畅，导致实体瘤内环境缺氧，从而形成中心厌氧区。
恰是欺骗这少许，诡计团队建树了简略反应氧气浓度的驱动子来驱动细菌必需基因抒发，确保细菌在平方组织（有氧环境）快速死字，而在实体瘤内（低氧环境）不错生活增殖。此外，诡计团队引入了来自李斯特菌的溶血素卵白 Listeriolysin O，增强了细菌穿透肿瘤组织的才气。同期，为了裁汰头陀氏菌变成的生物安全风险，诡计团队敲除了头陀氏菌的毒性基因。动物实验袒露，DB1 能在肿瘤中高效定殖并握久存在，而在平方组织中则马上消失，施展其具有很强的肿瘤"靶向性"。
立异发现，
细菌靶向肿瘤并非是"定向迁徙"
正所谓"良禽择木而栖"，细菌"靶向肿瘤"是奈何已毕的呢？大众精深以为细菌是靠其自身的鞭毛主动"游"向肿瘤的。但是诡计团队发现，即便鞭毛被敲除，细菌仍然简略摄取性地在肿瘤内积聚，尊龙凯时官方网站这似乎暗意了细菌的靶向才气并非依赖其自身畅通，而是源于其在肿瘤环境中的特异性定殖才气。
为了考证这一猜思，团队将定量合成生物学的见地法子和诡计范式应用到了这一诡计中。诡计团队在对荷瘤小鼠尾静脉给药后的不同小时和不同天数断绝下，网罗研磨小鼠主要器官和肿瘤样品，通过在上千个细菌培养平板涂布后，施展了平方组织中活细菌的数目在细菌诊疗后的一周内被澌灭殆尽，而肿瘤内的活细菌数目在诊疗后 2 天内增长了 10 倍（"偏好性孕育"）。
厘清机制，细菌抗瘤的"致胜法宝"
诡计团队发现，合成菌株 DB1 在结肠癌、玄色素瘤、膀胱癌等多种动物实验模子上，王人展现了优异的诊疗效果。透过气候看践诺，细菌的抗瘤疗效究竟从何而来？是细菌自己像"小型炸弹"相通"爆破"了肿瘤么？如故说细菌像"闹钟"相通叫醒了"千里睡"在实体瘤内的免疫细胞？
带着这么的疑问，诡计团队结合一系列定量实验并构建了数学模子，最终锁定了细菌抗瘤的"致胜法宝"是免疫细胞因子白介素 -10。
具体来说，团队发现，肿瘤里的免疫细胞具有一种独有的"气质"（分子表型），即联系于平方组织中的昆季姐妹，它们的名义上存在更多的白介素 -10 受体。恰是由于这个特色，细菌才气够让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的细胞因子白介素 -10。"一把钥匙一把锁"，白介素 -10 与驻留在肿瘤内的 CD8+ T 细胞名义的白介素 -10 受体结合，激活了 CD8+ T 细胞进展抗瘤功能。更兴致兴致的是，细菌的天敌——中性粒细胞，也会像"猫鼠游戏"相通，追赶细菌干涉实体瘤，形成一个围绕在细菌周围的"中性粒细胞圈"，但却"围而不剿"，究其原因亦然白介素 -10。白介素 -10 让中性粒细胞运能源下跌，从而得以让细菌借力白介素 -10 "免战牌"躲过中性粒细胞的杀伤。
同期违犯，平方组织中免疫细胞因为白介素 -10 受体水平低，细菌就无法让巨噬细胞产生白介素 -10，CD8+ T 细胞也不会被激活，中性粒细胞的畅通性也不会受扼制。因此，在平方组织中的细菌会被快速澌灭。
团队进一步发现，肿瘤和平方组织白介素 -10 受体水平的各别特色是一种称为"拖拉效应"的定量规定变成的。这种气候简略使免疫细胞对其之前资格过的白介素 -10 刺激留住"深切印象"，即细胞资格高浓度白介素 -10 刺激后，即使白介素 -10 浓度下跌，白介素 -10 受体的抒发仍会保握在较高水平。
因此，细菌欺骗肿瘤内免疫细胞白介素 -10 受体抒发高，而平方组织内的免疫细胞抒发低的特色，化身"六臂哪吒"把正本安心的实体瘤微环境搅得天翻地覆（由"抗瘤免疫扼制"转向"抗瘤免疫激活"），又欺骗这一机制规避"抗菌免疫时尚"中性粒细胞的杀伤，献技了一出"我命由我不由天"的好戏。好意思妙地已毕了"既要靶向肿瘤，又要规幸免疫系统，还要杀伤癌细胞"的三重筹备。
"双轮驱动"，
有望为恶性实体瘤患者带来福音
此外，团队发现这种"白介素 -10 受体高抒发"的气候在东谈主类不同癌症患者的组织中王人有所体现，即癌组织中的 CD8+ T 细胞白介素 -10 受体抒发量高于对应平方组织中的抒发量。这阐明了白介素 -10 拖拉效应的精深性，同期也为基于白介素 -10 的肿瘤免疫诊疗提供了新的表面依据和潜在战略。
现时，诡计团队正基于这一迫切发现，联想并优化新一代合成细菌疗法，现正在向临床实验股东。通过冲破性科学诡计与产业化应用的"双轮驱动"效应，跟着对白介素 -10 拖拉效应的深入贯通，以及合成细菌疗法在不同肿瘤类型和个体中的渐渐诡计，有望进一步完善细菌免疫疗法，握续推动定量合成生物学在癌症诊疗领域的发展。
操办制作
出品丨科普中国
作家丨董宇轩 中国科学院深圳先进时期诡计院合成所
审核丨潘战和 厦门大学附庸中山病院肿瘤内科主任医师 硕士生导师
监制丨中国科普博览
责编丨张一诺
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